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Câncer

Imunoterapia 101: O que é e como funciona

Se você está confuso sobre exatamente como a imunoterapia funciona no tratamento do câncer, há uma boa razão. A imunoterapia não é apenas um tipo de tratamento; pelo contrário, existem vários tipos de tratamentos amplamente variados que se enquadram nessa rubrica.

O ponto em comum é que esses tratamentos usam o sistema imunológico ou os princípios da resposta imune para combater o câncer. Em outras palavras, esses tratamentos, chamados de terapia biológica, são usados ​​para alterar o sistema imunológico do corpo ou usar substâncias produzidas pelo sistema imunológico para combater o câncer.

Por que a imunoterapia é tão emocionante?

Se você leu um jornal recentemente, provavelmente viu títulos com mensagens dramáticas como “a cura está próxima” ao descrever a imunoterapia. É algo para se animar ou é apenas mais um hype da mídia?

Enquanto estamos apenas começando a aprender sobre esses tratamentos, e eles certamente não funcionam para todos os cânceres, o campo da imunoterapia é realmente algo para se entusiasmar.

De fato, a imunoterapia foi nomeada o avanço clínico do câncer em 2016 do ano pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica.

Para quem vive com câncer, esse campo, juntamente com os avanços em tratamentos como terapias direcionadas, são razões para sentir esperança – não apenas para o futuro, mas para hoje.

Ao contrário de muitos avanços na oncologia que se baseiam em tratamentos anteriores, a imunoterapia é principalmente uma maneira inteiramente nova de tratar o câncer (moduladores imunológicos inespecíficos, como o interferon, existem há algumas décadas). Comparado a muitos outros tratamentos:

  • Alguns desses tratamentos podem funcionar entre tipos de câncer (em outras palavras, um medicamento pode funcionar para, digamos, melanoma e câncer de pulmão). 
  • Alguns desses tratamentos podem funcionar para os cânceres mais avançados e mais difíceis de tratar (por exemplo, podem ser eficazes para cânceres como câncer de pulmão em estágio avançado ou câncer de pâncreas).
  • Em alguns casos, os resultados são duradouros – o que os oncologistas chamam de “resposta durável”. A maioria dos tratamentos contra o câncer para tumores sólidos, como quimioterapia e medicamentos direcionados a alterações genéticas específicas nas células cancerígenas, são limitados; as células cancerígenas acabam se tornando resistentes ao tratamento. Embora ninguém ouse sussurrar a palavra “cura” ainda, há esperança de que, para uma minoria de pessoas com alguns tipos de câncer, esses medicamentos possam oferecer a oportunidade de controle a longo prazo de seu câncer. 

História da imunoterapia

O conceito de imunoterapia já existe há muito tempo. Há um século, um médico conhecido como William Coley observou que alguns pacientes, quando infectados com uma bactéria, pareciam combater o câncer.

Outro médico chamado Steven Rosenberg é creditado por fazer perguntas sobre um fenômeno diferente do câncer. Em raras ocasiões, o câncer pode desaparecer sem qualquer tratamento.

Essa remissão espontânea ou regressão do câncer foi documentada, embora seja uma ocorrência muito rara. A teoria do Dr. Rosenberg era que o sistema imunológico de seu paciente havia atacado e eliminado o câncer. 

Teoria por trás da imunoterapia

A teoria por trás da imunoterapia é que nosso sistema imunológico já sabe como combater o câncer. Assim como nosso corpo é capaz de identificar, rotular e montar uma resposta imune contra bactérias e vírus que invadem nosso corpo, as células cancerígenas também podem ser identificadas como anormais e eliminadas pelo sistema imunológico.

Então, por que nossos sistemas imunológicos não combatem todos os cânceres?

Aprender sobre o mecanismo dos medicamentos imunoterápicos levanta a questão: “Se nosso sistema imunológico sabe como combater o câncer, por que não?

Como é que um em cada dois homens e uma em cada três mulheres estão destinados a desenvolver câncer ao longo de sua vida?” tempo de vida?”

Primeiro de tudo, nosso sistema imunológico funciona tremendamente bem no processo de limpeza de células danificadas que podem eventualmente se tornar células cancerígenas.

Temos vários genes incorporados ao nosso DNA, conhecidos como genes supressores de tumores, que fornecem o modelo para as proteínas que reparam e libertam o corpo das células danificadas. Talvez uma pergunta melhor possa ser: “por que todos nós não desenvolvemos câncer com mais frequência?”

Ninguém sabe exatamente por que algumas células cancerígenas escapam à detecção e destruição pelo sistema imunológico. Parte do motivo, acredita-se, é que as células cancerígenas podem ser mais difíceis de detectar do que bactérias ou vírus, porque elas surgem de células consideradas normais pelo nosso sistema imunológico.

As células imunes são projetadas para categorizar o que vêem como auto ou não e, uma vez que as células cancerígenas surgem das células normais de nosso corpo, elas podem passar despercebidas.

O grande volume de células cancerígenas também pode desempenhar um papel, com o número de células cancerígenas em um tumor superando a capacidade do menor número de células imunológicas. 

Mas o motivo é provavelmente mais complicado que o reconhecimento ou os números – ou pelo menos, as células cancerígenas são mais complicadas. Muitas vezes, as células cancerígenas fogem do sistema imunológico “fingindo” parecer células normais.

Algumas células cancerígenas descobriram maneiras de se disfarçar, de colocar uma máscara, se você quiser. Ao se esconder dessa maneira, eles podem escapar da detecção.

De fato, um tipo de medicamento para imunoterapia funciona removendo essencialmente a máscara das células tumorais.  

Como nota final, é importante observar que o sistema imunológico possui um bom equilíbrio de freios e contrapesos. Por um lado, é importante combater invasores estrangeiros.

Por outro lado, não queremos combater células de nosso próprio corpo e, de fato, doenças autoimunes, como a artrite reumatóide, estão relacionadas a um “sistema imunológico hiperativo”.

Limitações da imunoterapia

Enquanto você lê, é importante reconhecer algumas das limitações da imunoterapia nesta fase do desenvolvimento. Um oncologista se referiu a ele dessa maneira: a imunoterapia é para o tratamento do câncer, pois o primeiro voo dos irmãos Wright foi para a aviação. O campo da imunoterapia está em sua infância.

Sabemos que esses tratamentos não funcionam para todos, ou mesmo para a maioria das pessoas com mais cânceres. Além disso, não temos uma indicação clara de quem exatamente se beneficiará com esses medicamentos.

A busca por biomarcadores, ou outras formas de responder a essa pergunta, é uma área ativa de pesquisa no momento.

Uma breve revisão do sistema imunológico e câncer

Para entender um pouco sobre como esses tratamentos individuais funcionam, pode ser útil revisar brevemente como o sistema imunológico funciona para combater o câncer.

Nosso sistema imunológico é constituído por glóbulos brancos e tecidos do sistema linfático, como linfonodos. Embora existam muitos tipos diferentes de células, bem como vias moleculares que resultam na remoção de células cancerígenas, as “grandes armas” no combate ao câncer são as células T (linfócitos T) e as células assassinas naturais.

Este guia completo para entender o sistema imunológico  fornece uma discussão aprofundada sobre os conceitos básicos da resposta imune.

Como o sistema imunológico combate o câncer?

Para combater as células cancerígenas, existem muitas funções que nosso sistema imunológico precisa desempenhar. Simplisticamente, eles incluem:

Vigilância: O sistema imunológico precisa primeiro encontrar e identificar células cancerígenas. Nossas células imunológicas precisam verificar todas as células em seu meio e serem capazes de reconhecer as células cancerígenas como não-próprias. Uma analogia seria um trabalhador florestal andando pela floresta à procura de árvores doentes.

Marcação: Uma vez descoberto, nosso sistema imunológico precisa marcar ou rotular células cancerígenas para destruição. Seguindo a analogia, o trabalhador florestal precisaria marcar ou rotular as árvores doentes com tinta spray laranja.

Sinalização: Uma vez marcadas as células cancerígenas, nossas células imunológicas precisam soar um alarme, atraindo as células imunológicas que combatem o câncer para a região onde são encontradas.

Continuando a analogia, o trabalhador florestal teria que retornar ao seu escritório e telefonar, enviar uma mensagem de texto e enviar por e-mail um serviço de árvores para remover as árvores doentes.

Combate: Uma vez que as células cancerígenas são reconhecidas e marcadas, e as células imunológicas respondem ao alarme e migram para o local, as células T citotóxicas e as células assassinas naturais atacam e removem as células cancerígenas do corpo. Finalmente, na analogia, os trabalhadores do serviço de árvores cortariam e removeriam as árvores doentes.

Este artigo sobre como as células T trabalham para combater o câncer descreve o processo pelo qual essas etapas ocorrem, e este artigo sobre o ciclo de imunidade ao câncer fornece diagramas das etapas individuais.

Como as células cancerígenas se escondem do sistema imunológico?

Também pode ser útil saber como as células cancerígenas costumam evitar a detecção ou o ataque de nossos sistemas imunológicos. As células cancerígenas podem se esconder por:

  • Diminuindo a expressão de antígenos na superfície das células. Isso seria análogo às árvores que removem sinais de sua doença de seus galhos ou folhas.
  • Expressando substâncias na superfície da célula que inativam o sistema imunológico. As células cancerígenas podem produzir moléculas que deprimem a resposta imune. Por analogia, as árvores fariam algo para expulsar os trabalhadores florestais e o serviço de árvores.
  • As células cancerígenas também podem fazer com que células não cancerígenas próximas secretem substâncias que reduzam a eficácia do sistema imunológico. Essa abordagem é chamada de alteração do microambiente, a área que circunda as células cancerígenas. Esticando um pouco a analogia, as árvores doentes recrutariam as samambaias e os lilases para se juntarem para ajudar a manter afastados os trabalhadores florestais.

Se você está confuso sobre algumas das diferenças entre as células cancerígenas e o que torna as células cancerígenas únicas, os artigos a seguir discutem o que torna uma célula uma célula cancerígena e as diferenças entre células cancerígenas e células normais.

Tipos e mecanismos de imunoterapia

Você pode ter ouvido a imunoterapia descrita como um tratamento que “estimula” o sistema imunológico. Esses tratamentos são realmente muito mais complexos do que simplesmente dar um impulso ao sistema imunológico.

Vamos dar uma olhada em alguns dos mecanismos pelos quais a imunoterapia funciona, bem como nas categorias de tratamentos usados ​​ou estudados hoje.

Mecanismos de imunoterapia

Alguns mecanismos pelos quais os medicamentos de imunoterapia podem tratar o câncer incluem:

  • Ajudando o sistema imunológico a reconhecer o câncer
  • Ativando e amplificando células imunes 
  • Interferir na capacidade de uma célula cancerosa de se esconder (desmascarar)
  • Interferir no microambiente das células cancerígenas alterando os sinais das células cancerígenas
  • Usando os princípios de nosso sistema imunológico como um modelo para projetar drogas contra o câncer

Tipos de imunoterapia

Os métodos de imunoterapia atualmente aprovados ou em avaliação em ensaios clínicos incluem:

  • Anticorpos monoclonais
  • Inibidores do ponto de verificação
  • Vacinas contra o câncer
  • Terapias com células adotivas, como terapia com células T CAR
  • Vírus oncolíticos
  • Citocinas
  • Imunoterapia adjuvante

É importante observar que há uma sobreposição significativa entre essas terapias. Por exemplo, um medicamento usado como um inibidor de ponto de verificação também pode ser um anticorpo monoclonal.  

Anticorpos monoclonais  (anticorpos terapêuticos)

Anticorpos monoclonais funcionam tornando as células cancerígenas um alvo e têm sido usadas há algum tempo, especialmente para cânceres, como alguns tipos de linfoma.

Quando nosso sistema imunológico entra em contato com bactérias e vírus, são enviadas mensagens que resultam na formação de anticorpos. Então, se o mesmo invasor aparecer novamente, o corpo estará preparado.

As imunizações, como a vacina contra a gripe, mostram ao sistema imunológico um vírus da gripe morto (a vacina) ou um vírus da gripe inativado (o spray nasal), para que ele possa produzir anticorpos e estar preparado se um vírus da gripe vivo entrar em seu corpo.

Anticorpos terapêuticos ou monoclonais funcionam de maneira semelhante, mas, em vez disso, são anticorpos criados pelo homem, projetados para atacar células cancerígenas, em vez de microorganismos.

Os anticorpos se ligam a antígenos (marcadores de proteínas) na superfície das células cancerígenas, como se uma chave se encaixasse em uma fechadura.

Assim que as células cancerígenas são marcadas ou etiquetadas, outras células do sistema imunológico são alertadas para destruir a célula.

Você pode pensar em anticorpos monoclonais como semelhantes à tinta spray laranja que você pode ver em uma árvore doente. O rótulo é um sinal de que uma célula (ou uma árvore) deve ser removida. 

Outro tipo de anticorpo monoclonal pode, em vez disso, se conectar a um antígeno em uma célula cancerígena, a fim de impedir que um sinal de crescimento obtenha acesso.

Nesse caso, seria como colocar uma chave em uma fechadura, para que outra chave – um sinal de crescimento – não pudesse se conectar.

Os medicamentos Erbitux (cetuximab) e Vectibix (panitumumab) funcionam combinando e inibindo o receptor EFGR (um antígeno) nas células cancerígenas. Uma vez que o receptor EGFR é assim “bloqueado”, o sinal de crescimento não pode se conectar e dizer à célula cancerosa para se dividir e crescer.

Um anticorpo monoclonal amplamente utilizado é o medicamento para linfoma Rituxan (rituximab). Esses anticorpos se ligam a um antígeno chamado CD20 – um marcador de tumor encontrado na superfície de linfócitos B cancerosos em alguns linfomas de células B.

Atualmente, os anticorpos monoclonais são aprovados para vários tipos de câncer. Exemplos incluem:

  • Avastin (bevacizumabe)
  • Herceptin (trastuzumabe)
  • Rituxan (rituximabe)
  • Vectibix (panitumumab)
  • Erbitux (cetuximabe)
  • Gazyva (obinutuzumabe)

Outro tipo de anticorpo monoclonal é um anticorpo biespecífico. Esses anticorpos se ligam a dois antígenos diferentes. Uma marca a célula cancerosa e a outra trabalha para recrutar uma célula T e unir as duas. Um exemplo é Blincyto (blinatumomab).

Anticorpos Monoclonais Conjugados 

Os anticorpos monoclonais acima funcionam sozinhos, mas os anticorpos também podem ser ligados a um medicamento quimioterápico, substância tóxica ou partícula radioativa em um método de tratamento chamado anticorpos monoclonais conjugados.

A palavra conjugado significa “anexado”. Nessa situação, uma “carga útil” é entregue diretamente a uma célula cancerígena.

Ao ter um anticorpo ligado a um antígeno em uma célula cancerígena e entregar o “veneno” (droga, toxina ou partícula radioativa) diretamente à fonte, pode haver menos danos aos tecidos saudáveis. Alguns medicamentos desta categoria aprovados pelo FDA incluem:

  • Kadcyla (ado-trastuzumab): é um anticorpo monoclonal ligado a um medicamento quimioterápico para o tratamento do câncer de mama
  • Adcetris (brentuximabe vedotina ): este anticorpo também está ligado a um medicamento de quimioterapia
  • Zevalin (ibritumomab tiuxetan): este anticorpo está ligado a uma partícula radioativa
  • Ontak ( denileukin difitox ): este medicamento combina um anticorpo monoclonal com uma toxina da bactéria que causa difteria

Inibidores do ponto de verificação imune

Os inibidores do ponto de verificação imunológico funcionam retirando os freios do sistema imunológico.

Como observado acima, o sistema imunológico possui freios e contrapesos para que não tenha desempenho ou desempenho insuficientes.

Para impedir o desempenho excessivo – e causar doenças auto-imunes – existem pontos de verificação inibidores ao longo do caminho imunológico que são regulados, assim como os freios são usados ​​para desacelerar ou parar um carro.

Como observado acima, as células cancerígenas podem ser complicadas e enganar o sistema imunológico. Uma maneira de fazer isso é através das proteínas do ponto de verificação.

As proteínas do ponto de verificação são substâncias usadas para suprimir ou desacelerar o sistema imunológico. Como as células cancerígenas surgem a partir de células normais, elas têm a capacidade de produzir essas proteínas, mas as utilizam de maneira anormal para escapar à detecção pelo sistema imunológico.

PD-L1 e CTLA4 são proteínas de ponto de verificação que são expressas em maior número na superfície de algumas células cancerígenas.

Em outras palavras, algumas células cancerígenas encontram uma maneira de usar essas “proteínas normais” de maneira anormal; ao contrário de um adolescente que pode ter um pé de chumbo no acelerador de um carro, essas proteínas colocam um pé de chumbo nos freios do sistema imunológico.

Medicamentos chamados inibidores de ponto de verificação podem se ligar a essas proteínas de ponto de verificação, como PD-L1, liberando essencialmente os freios, para que o sistema imunológico possa voltar ao trabalho e combater as células cancerígenas.

Exemplos de inibidores de ponto de verificação atualmente em uso incluem:

  • Opdivo (nivolumabe)
  • Keytruda (pembrolizumabe)
  • Yervoy (ipilimumabe) 

A pesquisa está agora analisando os benefícios da combinação de dois ou mais medicamentos nessa categoria. Por exemplo, o uso conjunto de inibidores de PD-1 e CTLA-4 (Opdivo e Yervoy) é promissor.

Transferência de células adotivas e terapia com células T CAR

As terapias com células adotivas e células T CAR são métodos de imunoterapia que aprimoram nosso próprio sistema imunológico. Simplificando, eles transformam nossas células de combate ao câncer em melhores combatentes, aumentando sua capacidade de combate ou seu número.

Transferência Adotiva de Células

Como observado anteriormente, uma das razões pelas quais nosso sistema imunológico não combate tumores grandes é que eles são simplesmente dominados e superados em número.

Como analogia, você pode pensar em ter 10 soldados na linha de frente contra cem mil oponentes (células cancerígenas). Esses tratamentos aproveitam a ação de combate dos soldados, mas adicionam mais soldados à linha de frente.

Com esses tratamentos, os médicos primeiro removem as células T da região em torno do tumor. Depois que suas células T são coletadas, elas são cultivadas em laboratório (e ativadas com citocinas).

Depois de multiplicados o suficiente, eles são injetados novamente em seu corpo. Este tratamento realmente resultou em uma cura para algumas pessoas com melanoma.

Terapia com células T CAR

Continuando com a analogia do automóvel de cima, a terapia com células T CAR pode ser pensada como um sistema imunológico “sintonizado”. CAR significa receptor de antígeno quimérico. Quimérico é um termo que significa “unido”. Nesta terapia, um anticorpo é unido a um receptor de células T. 

Como na transferência de células adotivas, as células T da região do seu tumor são coletadas primeiro. Suas próprias células T são então modificadas para expressar uma proteína denominada receptor quimérico de antígeno ou CAR.

Esse receptor nas células T permite que eles se liguem aos receptores na superfície das células cancerígenas para destruí-los. Em outras palavras, auxilia as células T no reconhecimento das células cancerígenas.

Ainda não existem terapias com células T CAR aprovadas, mas elas estão sendo testadas em ensaios clínicos com resultados encorajadores, especialmente contra leucemia e melanoma.

Vacinas para tratamento de câncer

As vacinas contra o câncer são imunizações que funcionam essencialmente ao iniciar a resposta imune ao câncer. Você pode ouvir falar de vacinas que podem ajudar a prevenir o câncer, como a hepatite B e o HPV, mas as vacinas de tratamento contra o câncer são usadas com um objetivo diferente – atacar um câncer já presente.

Quando você é imunizado contra, digamos, o tétano, seu sistema imunológico é exposto a uma pequena quantidade de tétano morto.

Ao ver isso, seu corpo o reconhece como estranho, o apresenta a uma célula B (linfócito B) que produz anticorpos. Se você for novamente exposto ao tétano, como se pisar em uma unha enferrujada, seu sistema imunológico estará preparado e pronto para atacar.

Existem algumas maneiras pelas quais essas vacinas são produzidas. As vacinas contra o câncer podem ser feitas usando células tumorais ou substâncias produzidas por células tumorais.

Um exemplo de uma vacina contra o câncer usada nos Estados Unidos é a Provenge (sipuleucel-T) para o câncer de próstata. Atualmente, as vacinas contra o câncer são testadas para vários tipos de câncer, assim como para prevenir a recorrência do câncer de mama.

Com o câncer de pulmão, duas vacinas separadas, CIMAvax EGF e Vaxina (racotumomab-alum), foram estudadas em Cuba para câncer de pulmão de células não pequenas.

Essas vacinas, que aumentam a sobrevida livre de progressão em algumas pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas , também estão começando a ser estudadas nos Estados Unidos.

Essas vacinas funcionam fazendo com que o sistema imunológico produza anticorpos contra os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O EGFR é uma proteína na superfície das células que é superexpressa em algumas pessoas com câncer de pulmão.

Vírus Oncolíticos

O uso de vírus oncolíticos tem sido referido analogamente como “dinamite para células cancerígenas”. Quando pensamos em vírus, geralmente pensamos em algo ruim.

Vírus como o resfriado comum infectam nossas células entrando nas células, multiplicando-se e eventualmente causando a explosão das células.

Vírus oncolíticos são usados ​​para “infectar” células cancerígenas. Esses tratamentos parecem funcionar de algumas maneiras. Eles entram na célula cancerosa, multiplicam-se e causam a explosão da célula, mas também liberam antígenos na corrente sanguínea, o que atrai mais células imunológicas para atacar.

Ainda não existem terapias contra o vírus oncolítico aprovadas nos Estados Unidos, mas elas estão sendo estudadas em ensaios clínicos para vários tipos de câncer.

Citocinas (moduladores do sistema imunológico)

Os moduladores do sistema imunológico são uma forma de imunoterapia que está disponível há muitos anos. Esses tratamentos são chamados de “imunoterapia não específica”.

Em outras palavras, eles trabalham para ajudar o sistema imunológico a combater qualquer invasor, incluindo o câncer. Essas substâncias imunorreguladoras – citocinas – incluindo interleucinas (ILs) e interferons (IFNs) acentuam a capacidade das células imunológicas de combater o câncer.

Exemplos incluem IL-2 e IFN-alfa, que são usados ​​para câncer de rim e melanomas, entre outros tipos de câncer.

Imunoterapia adjuvante

O BCG é uma forma de imunoterapia adjuvante atualmente aprovada para o tratamento de câncer. BCG significa Bacillus Calmette-Guerin e é uma vacina usada em algumas partes do mundo como proteção contra a tuberculose.

Também pode ser usado para tratar o câncer de bexiga. A vacina, em vez de ser administrada como imunização, é injetada na bexiga. Na bexiga, a vacina produz uma resposta inespecífica que ajuda a combater o câncer.

Efeitos colaterais

Uma das esperanças tem sido, porque a imunoterapia aborda especificamente o câncer, de que esses tratamentos tenham menos efeitos colaterais do que os medicamentos quimioterápicos tradicionais.

Como todas as terapias contra o câncer, no entanto, os medicamentos para imunoterapia podem resultar em reações adversas, que variam dependendo da categoria da imunoterapia e dos medicamentos específicos.

De fato, uma das maneiras pelas quais esses efeitos são descritos é “qualquer coisa com um itis” – “itis” sendo o sufixo que significa inflamação.

O futuro 

O campo da imunoterapia é empolgante, mas ainda temos muito a aprender. Felizmente, a quantidade de tempo que leva para que esses novos tratamentos sejam realmente usados ​​para pessoas com câncer também está melhorando, enquanto no passado havia um longo período de tempo entre a descoberta de um medicamento e o tempo em que era usado clinicamente.

Com medicamentos como esses, nos quais os medicamentos são desenvolvidos analisando questões específicas no tratamento do câncer, esse tempo de desenvolvimento geralmente é significativamente menor.

Como tal, o uso de ensaios clínicos também está mudando. No passado, os ensaios da fase 1 – os primeiros ensaios em que um novo medicamento é testado em seres humanos – foram considerados mais um esforço de “última gota”.

Eles foram projetados mais como um método de melhorar os cuidados médicos para aqueles no futuro, em vez de para a pessoa que participa do julgamento.

Agora, esses mesmos testes podem oferecer a algumas pessoas a única oportunidade disponível para viver com sua doença. Reserve um momento para aprender mais sobre os ensaios clínicos , bem como como as pessoas encontram os ensaios clínicos para o câncer.

 

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